2016年，美国。
大型喷气式飞机航班号326在35000英尺的高空被不明人员劫持。劫机者使用了肌肉松弛剂维库溴铵，一种吸入过量可以致命的化学物质。在充满了维库溴铵的机舱里有517名被劫持为人质的乘客，其中包括参议员Viggo Hach。有传言说他会是下一任的美国总统。
与此同时在南非的Moloni共和国的Lobito岛上……在被神秘武装力量严密守卫的Lobito理化实验室里站着一个人。
他的名字是Solid Snake。
326航班的劫机者们只提出了一个要求——交出“毕达哥拉斯”。美国政府努力确定劫机者的身份，并查找那神秘的“毕达哥拉斯”到底是什么。他们很快发现那是在Lobito岛上进行的一项研究的课题名。
Moloni政府拒绝合作，声称不想看到美国有任何干涉内政的行为。失去耐心的美国政府派出了特别行动部队HRT，但是HRT被实验室里的武装力量攻击，失去了所有联系。伴随着这一切的发生，Lobito理化实验室里进行的机密研究的内容就要被泄露出来。
陷入僵局中的美国政府决定求助于最后一根救命稻草——已退役的传奇英雄Solid Snake。离最后期限已经没有多少时间了。Solid Snake的新战斗在这神秘而迷人的岛屿上开始。
